《 临床荟萃》 2010 年 1 月 5 日 第 25 卷 第 1期Clinical F ocus， January 5， 201 0， V ol 25， No． 1 内皮祖细胞与糖尿病微 血管病变 霍亚 南 ， 郭 莉 ( 江阿省人民医院 内分泌代谢科 ， 江西 南 昌 330006) 关键 词 ： 糖尿病血管病 变； 内皮祖 细胞 ； 血管 内皮生长 因子 中图分类 号：R587． 1 文献 标 识 码 ：A 文章 编号 ： 1004 583X (2010) 0l一 008 1_O3 糖尿病是一个 复合病闶 的综 合征 ， 是 [}l 于体 内胰 岛素缺 乏或拈抗胰 岛素的激素增加 ． 或胰 岛素存靶 细胞 内不能发挥 正 常 生 理 作 用 而 引起 的 葡 萄 糖 、 蛋 白 质 及 脂 质 代 种综 合征 。随着病程延 k ， 其代谢紊乱 叮导致大血管 、 微血管 的慢性进 行性病变 。糖 尿病 大 冠状 动脉 、 脑基底 动 脉、 肾动脉 及周 围动 脉等 的 动脉 粥样硬 化， 其危害已逐渐受到人们重视 ， 而糖尿病傲 血管病变足糖尿 病慢性病 变的病理 基础 ， 主要表现在视网膜 、 肾 、 神经组织 、 心 肌及皮肤等 ． 同样也是糖尿 病预后 的决定 微血管病 变发病机制 尚未完 全阐明 ． 但 是 内皮损 伤参 与 了微 血 管病 变的形成过 程已被证 实。
血管 内皮 祉 i细胞 ( endothelial progenitor cells ， E PC s) 作 为一 种 能 直 接 分 化 为 血 管 内 皮 细 胞 的前体细胞， 它 与出生后的 血管形成密切相关 ， 已有 实验证 实 EP Cs 在血管 壁修 复过程 中起 一定作用 过有效利 用 EPCs 来达到防治糖尿病 微血管病 变的 目的将 成 为未来研 究热点。现将 EI (： 的生理特性 、 糖尿病对 EI Cs 的 影响、 EP Cs 与糖尿病微血管病变的关 系以及 E PCs 对糖尿病 微血管病 变治疗展 望综述 如下 。 1 E PC s 的 来 源 、 表 面 标 记 和 特 性 外周 血中血管 E PCs 是 由 A sahara 等 他们在外 周血 的 研 究 中， 分 离 出 了一 组 表 达 CD34 阳性 和 V EG FR 2 阳性的细胞 。这些细胞 在体外 能增 殖并 可转化 为 血管 内皮细胞 。 1． 1 E PCs 的来源在胚胎第 】 5 天左右 ， 卯黄囊内出现许多 间充质细胞密集 成的细胞团——血 岛。血岛周边 扁平 状的 细胞为早期 E PCs， 参与胚胎期血管发生 。
血岛 中央 的球形细 胞 为 造 血 十 细 胞 ． 可 分 化 成 原 始 血 细 胞 。胎 儿 出 生 后 ， E PC s 主要定居于骨髓 ， 在某些生理 、 病 理状 态下 可从 骨髓 释放并进 入外周血发挥作用 。从骨髓 、 脐血 、 胚胎肝和外周 血中均可分 离培养出 E PCs， 而 骨髓 中所 占比例最 大 ( 四 者之 比 为 l 5 ： 10 ：2 ：1) ． 骨 髓 中 的 造 血 下 细 胞 、 问 充 质 干 细 胞 、 侧 群 细 胞 ( side populations cells) 等 均 可分 化 为 E PCs； 此 外， 有 少 量 E PCs 存在于某些外周组织 中， 如 心脏 、 血管 、 骨骼 肌和脂 肪组 织 等 。 1． 2 E PCs 的表 面标记 CD84、 V E GF R一 2( 即鼠的 flk2l 、 人 的 K DR ) 和 CD 133 三种分 子标 志 阳性 的细 胞 目前 被广 泛认 为是 E Pc 。在血管 E PCs 逐 步分 化为成 熟血 管 内皮 细胞 的过 程 中， 早 期干 细 胞 的 表面 标 志 CD 133 的表 达 下 降 ， 而 CD34 和 V E GFR一 2 表 达升高 ， _ J} 开始表达 CD31、 血管内皮钙 黏 素 ( cadherin) 和 血 管 性 血 友 病 因 子 ( yon W illebrand factor， 紊 乱 的 一 管病 变主要 表现在 主动脉 、 素 。
至令 糖尿痫 。困此 ． 是 否能通 发 现 并分 离 的。 · 8 l · V w F ) 等成 熟内皮 细胞 的标志 。另外 ， 也 开始具 有 内皮细胞 的功 能表型， 如掺人 乙酰化 低密度脂蛋 白的能力 1． 3 EP Cs 的生物学特征 研究证明 1 0【 管 EP Cs 有下列生物 学特征 ： ①能分化为 f 】 IL管 内皮细胞 的前体 细胞 。在通 常情况 下 ， 存在于骨髓组织 的血管形成 区 。在健康 机体 的外周血 中 存在很少量 的血管 E PCs， 在 某些细胞 因子 、 趋化 因子如血管 内 皮牛 长 因子 ( V E GF ) 、 血小 板 源 性 生 长 因 子 ( PDG F ) 或 药 物 的作用 下， 骨髓 中的 E PCs 可被 动员进 入血循 环 。② 属 于存 在循 环血 中的单核细胞的一种 。 在血管形成的微环境 中， 具 有 黏附性 和血管内皮细胞的形态学特征 。③ 具有 胚胎性成 血管 细胞 ( angioblasts) 的性质 ， 如在成血管 的培养 条件下 ， 能够 分 化为成熟 血管 内皮细胞 ， 并且具 有高增殖 的潜能 。
④ 在体 内 能够 特异性迁 移并 参与肿瘤组织新生 血管生成 或损伤血 管内 皮细胞 的再 生 。⑤ 可在原位形 成新生 血管 ， 也可迁移 到缺血 区形 成新 生血管 -。⑥E PC 在 培养 中呈典 型 的铺路 石样形 态特 征 ， 培养 7～ l o 天后 ， 变成 纺锤 形 内皮 细胞 样 的形态特 征 ， 与分化 的内皮 细胞相似 。 2糖 尿 病 对 E PC s 的影 响 糖 尿病时高血糖及胰 岛素抵抗使 血管 内皮 功能受 损 ， 同 时 E PCs 数量和功能也大大降低 ， 不 能对受损 内皮进行修复 ， 甚至 有研究 显示 ， 糖尿 病患者其 机体对 骨髓源性 E PCs 动员 能力也大 大减 弱 。K uki 等[ 发现 ， 高血糖通过 P38 丝裂原 活化 蛋白激酶( mitogen— activated protein kinase， MA P K ) 的激 活而 促 进 E PCs 的 衰 老、 凋 亡。他 们从 人 外 周 血 中分 离 出 EPCs， 并通过酸性 8 半乳 糖苷酶 染色来 评 价受 葡萄 糖 ( 5～ 12． 5 mmol／ I ) 影 响的 E PCs 凋亡率 。
通过 1O天 的培养并 与 相同渗透 压的对 照组 比较 发现 ， 暴露在 高糖环 境下 E PCs 的 衰老 比率显著增加 ， EP Cs 的 P 38MA PK 的磷 酸化 增加 ， 且呈 葡萄糖剂 量依 赖性 ， 而且这种 高糖诱 导的 EPCs 衰老通 过加 入 P38MA P K 的抑制剂 SB203580 可以被显著 的抑制 。Chen 等 1用 分离 来 自健康受试 者 的单核 细胞在 高糖 或甘露 醇环 境下进行培养 ， 经 过 4 天的培养得到早期 E PCs， 再经过 2 ～4 周的培养得到大鹅 卵石样的单层晚期 E PCs， 并进 行 E PCs 衰 老 测 定 ，内 皮 型 一 氧 化 氮 合 酶 ( endothelial nitric oxide synthase， eNOS) 活力测 定以及晚期 EPCs 移行 和血 管生成能 力的测定 。与 5 mmol／ I 相 比， 在 2O、 25 mmol／ I 葡萄糖 中培 养所得早期 EPCs 数 目减 少26． 4 1 9． 1 和28． 3 与对 照组相 比， 25 mmol／ I 高 糖环境 培 养 的早 、 晚期 E PCs 中 衰老 的 E PCs 都 显 著增 多 ， 诱 导 的 晚期 E PCs 的迁移能 力降低 37 。
正常机体 内存在 促氧化作用和 抗氧化作用 ， 当二者平衡失调 倾 向于促 氧化 时便导致 组织和 细胞的损 害， 即氧化应激。促氧化作用通 过各 种氧化剂( 如活 性氧 ) 实现。众所周知糖尿病伴随着氧化应激升高 ， 产生过多 的活性氧 ( reactive oxygen species， ROS ) 。虽然 E PCs 存在抗 氧化酶系统 ， 但是当细胞正常的氧化还原稳态失衡时 ， 活性氧 。 和33． 6 ， 增 殖能力 降低
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